分子毒理学molecular toxicology

系毒理学的一个分支。是从分子水平上研究毒物与生物体相互作用的一门科学。即是运用分子生物学有关理论知识，研究毒物分子对生物体组织分子发生的毒害作用机理，从中阐明毒物分子结构与其毒性作用之间的关系，以及从分子水平上了解生物体对毒物的作用情况。从中对改造某些物质结构减低其毒性，或防止某些物质的毒性作用，以及医疗救治等提供科学依据。

分子毒理学molecular toxicology

是在分子水平上研究毒物与生物体相互作用的一门学科。即在分子生物学的基础上，探讨毒物分子对生物体组织中各种分子，特别是生物大分子的作用机理，阐明毒物分子结构与其毒作用之间的关系；另一方面，从分子水平上说明生物体对毒物的作用。

分子毒理学

分子毒理学是从分子水平上研究毒物与生物体相互作用的一门学科。它是在分子生物学的基础上，一方面探讨各种毒物分子对生物体组织中各种分子，特别是生物大分子的作用机理，从而阐明毒物的分子结构与其毒作用之间的关系； 另一方面从分子水平上说明生物体对毒物的作用。分子毒理学的发展不仅有助于解决许多中毒性疾病的防治，而且也为安全评价化学物提供重要的理论根据。
毒物分子在生物体内的作用主要取决于其分子结构中的功能基团及立体构象。
功能基团与毒性的关系： 就理化性质而言，脂溶性有利于毒物透过脂质生物膜而发挥作用。分子电离后虽不利于通透，但是电离的毒物往往是与生物大分子中功能基团相结合的重要形式。在毒物的化学结构中，特殊功能基团通常就是发挥作用的活性部位，这些基团常与其特殊毒性有关。生物转化作用所以能改变毒物的毒性，就在于此类特殊基团的生成或消除，例如多环烃在体内可氧化生成不稳定的环氧化物，环氧基团再与DNA或蛋白质等大分子通过共价结合，而改变此类生物大分子的结构和功能，成为其致癌、诱变、致畸或致敏反应的结构基础。毒物分子中不直接参与作用的载体部位，往往会影响毒物在体内的转运、分布、蓄积、转化，以及改变活性基团的作用性质。例如，有机磷酸酯杀虫剂的磷原子具有亲电子性，可与胆碱酯酶分子中酯解部位的丝氨酸残基相结合而抑制酶活性。

如改变有机磷酸酯分子中X、R基团，或以S代替O，不仅改变毒物代谢，而且也改变磷原子的亲电子性而影响其与胆碱酯酶结合的强度，从而改变其毒性。
立体构象与毒性的关系： 许多毒物与生物大分子作用时，并非仅是个别基团参与，而是多个基团在一定的空间位置上协同作用的结果，因此毒作用的特异性取决于其分子的构型和立体构象。具有类似毒作用的化学物质，其功能基团具有相似的空间配置，有利于与特定的生物大分子（受体）结构互补，基团的空间重排能明显改变复合物的稳定性而影响其毒性。例如，L型2S-丁苯基甲基氨甲酸酯对胆碱酯酶的抑制作用远比其D型大。DDT与神经膜上的DDT受体部位作用时，由于其分子结构中带有对位氯的苯环，在一定的方向以范德华 (Van derWaals)力插入到受体脂蛋白中，造成膜结构扭曲，而DDT结构中的三氯乙烷侧链则置于膜孔道中（如左图），使孔道处于开放状态，以致Na+易透过膜孔道而漏出，导致不正常的神经冲动，产生各种症状。

DDT作用于神经膜上受体的模式（外圈表示受体范围）

当DDT各部分结构、位置及大小完全适合于受体形状，且亲和力很强时，即可发挥最大的作用，但若苯环上的氯被过大或过小的基团取代，或基团位置改变，则都会影响其毒性。
烟碱与神经细胞膜上烟碱型乙酰胆碱受体结合时，由于烟碱结构中极性部位离解成为阳离子含氮部位，它以静电引力与受体的阴离子部位及疏水键结合，使处于一定距离的吡啶碱基作用于受体膜上而产生毒作用。可见烟碱的毒作用与其分子结构中各个基团及基团间的距离都有关系，如左图。

烟碱与乙酰胆碱受体的作用模式

关于毒物作用的分子机理，目前已知主要有以下几种。
(1)作用于酶或其他功能性蛋白质： 毒物分子可以抑制或改变酶（包括辅酶）或其他功能性蛋白质的结构和功能而产生毒作用。如前所述，有机磷酸酯和氨基甲酸酯类能分别使乙酰胆碱酯酶的丝氨酸残基磷酰化或氨基甲酰化，从而抑制其活性而出现各种症状。虽然有些金属离子可以激活一些酶的活性，但是重金属如铅、汞等能与一些酶或蛋白质分子的巯基、羟基、氨基、羧基等结合而抑制其活性，或改变蛋白质的功能，从而发挥其毒作用。有些毒物能与辅酶结合而抑制酶的活性。例如，亚砷酸盐易与丙酮酸脱氢酶等的辅酶硫辛酸的巯基结合而抑制丙酮酸等的氧化，影响细胞内代谢而产生毒作用。砷酸盐能竞争磷酸盐而抑制线粒体上的氧化磷酸化，阻断高能磷酸键的产生，影响细胞内能量的供应。氰化物能与线粒体细胞色素氧化酶的三价铁结合，阻碍其传递电子的生物氧化功能，致使细胞窒息引起中毒。胲或肼类化合物的毒作用在于它们能与磷酸吡哆醛结合而导致与氨基酸代谢有关的酶系活性失常。
(2) 作用于核酸： 根据生物学的中心法则，生物体所表现的各种生命现象，归根到底决定于核酸的复制、转录和翻译。毒物分子作用于核酸时，可改变基因的复制、转录的模版活性或基因表达，以及影响蛋白质合成。各种致癌、诱变或致畸的毒物往往是通过此种机理发挥作用的。苯并(a)芘经代谢转化后产生的最终致癌物——7,8-二氢二醇9,10-环氧化物能与核酸中鸟嘌呤的2-氨基共价结合，干扰核酸功能，一般认为这是苯并(a)芘致癌的结构基础。2-乙酰氨基芴在体内转化生成的硫酸衍生物，与DNA分子中鸟嘌呤的8位碳原子结合时，虽失去了转录功能，但仍能复制，因而导致细胞无控制地大量增殖。

苯并(a)芘及乙酰氨基芴转化产物与DNA的结合

各种烷化剂基本上都可使核酸中某些碱基如鸟嘌呤7位氮原子等烷化，以致改变碱基配对性质而发生基因突变，这可能是这类毒物致癌、致畸的分子基础。
(3) 作用于生物膜结构分子： 生物膜结构和功能的破坏是许多毒物引起毒作用的重要机理。DDT、烟碱就是作用于神经细胞膜上受体部位而产生毒作用的。又如四氯化碳在肝脏中经代谢后产生的自由基·CCl3，可结合在多种细胞器的膜相结构上，使其磷脂中的不饱和脂酸氧化成过氧化物，后者进一步分解，可破坏膜相结构，影响细胞内质网、线粒体和溶酶体的功能，导致中毒性肝细胞损害。二氧化氮对肺的损害，可能也是通过类似的机理。
霍乱弧菌毒素的毒作用，在于其分子中的结合部位与肠粘膜细胞膜上神经节苷脂结合而活化，可以在细胞膜上侧向流动，接触到膜内侧的腺苷酸环化酶时，则激活此酶活性而产生环磷酸腺苷(cAMP)，进一步促进Cl-、HCO3-分泌，抑制Na+吸收，以致水盐大量丧失，出现水盐缺失的症状。
许多毒物分子是以其特有的分子结构，作用于生物膜上的特殊受体分子，并相互结合，改变细胞的生物功能而出现毒作用的。因此，探讨毒物分子与受体作用是分子毒理学的重要内容。
目前分子生物学的知识仍处于发展阶段，特别是关于生物大分子的构象、功能及其调节尚未能详尽阐明，因此今后应努力使分子毒理学系统化。