肾脏毒理学

肾脏毒理学应用毒理学方法研究化学物直接对肾脏或经肾脏排泄过程中引起的肾脏病变及其作用机理、病变类型和主要表现。
肾脏的基本功能单位——肾单位——由肾小球和肾小管组成，是机体排泄终末代谢产物的主要器官。通过肾脏的血流量相当于平静时心搏出量的20～25%。因此，循环血中的化学物很快到达肾脏，如其量较大，会因肾小管的浓缩作用而引起肾脏病变。
肾小管上皮细胞内有一种金属硫蛋白，分子量10,000～11,000，含有很高量的巯基，半胱氨酸占其全部氨基酸的1/4～1/3。金属硫蛋白在肝脏内合成后运转到肾脏，与进入肾脏的重金属离子如汞、镉等牢固结合，造成蓄积，同时对肾脏起保护作用。当金属硫蛋白因与金属离子结合而耗竭时，即出现金属中毒症状。
引起肾脏损害的化学物很多，主要的有：
❶金属和类金属，如汞、铅、镉、铋、铀、砷、砷化氢、铊、黄磷等；
❷有机化合物，如四氯化碳、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯、乙二醇等；
❸磺胺类药物和抗菌素；
❹解热镇痛药，如非那西汀；
❺消毒剂，如苯酚、甲醛；
❻农药，如五氯苯酚。其中砷化氢、四氯化碳、氯仿、四氯乙烯、五氯苯酚等相对易引起急性肾功能衰竭。
化学物对肾脏毒作用的机理可归纳为以下四种。
(1) 对细胞直接作用： 毒物干扰生化过程而直接影响细胞代谢。例如汞离子与线粒体膜上含巯基的蛋白质结合，破坏线粒体。给小鼠注射氯化汞3小时后，电镜观察线粒体形态已有改变； 6小时后约有90%α-酮戊酸脱氢酶系受抑制；24小时后有40～50%琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶系被抑制。线粒体完全破坏后，琥珀酸脱氢酶活性完全丧失。汞所致病理改变主要为近曲小管的上皮细胞混浊肿胀和坏死，严重时累及整个肾小管、肾小球，间质也有水肿和炎症细胞浸润。可溶性铋化合物对肾脏损害机理与汞相似，受损的近曲小管上皮细胞核和胞浆内有黄褐色折光小体，直径6～8μm。硫代羟乙酸铋1mg/kg即可引起无尿。
慢性铅中毒时，损害肾脏的部分机理与细胞内葡萄糖生成和脱氧核糖核酸合成受阻有关。此时，近曲小管细胞变性，核内出现包涵体，小管旁纤维组织增生。包涵体是铅和细胞内蛋白质结合而成的复合体。它的形成是一种保护性机理，可以使细胞浆内铅的平均浓度降低，以免铅干扰线粒体呼吸和蛋白质合成。镉离子可取代锌离子，使含有锌离子的酶活性降低，从而抑制线粒体氧化磷酸化的正常进行，造成肾脏损害。慢性铅中毒和镉中毒，主要损害近曲小管功能，发生Fanconi综合征，出现葡萄糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、肾小管性酸中毒。镉还可以引起特殊的低分子蛋白尿。低分子蛋白的分子量小于3万，包括溶菌酶、β2微球蛋白等。β2微球蛋白在人淋巴细胞内合成，由100个氨基酸组成，含氮16.3%，正常人含量很低。
过期、受潮或受热的四环素，由于其降解产物无水四环素和差向无水四环素，对肾脏实质有毒作用，使近曲小管受到损害，发生Fanconi综合征。链霉素、万古霉素、卡那霉素、新霉素对肾脏的损害可能是活性大的有机基团缓慢地透过细胞膜的缘故。粘菌素与多粘菌素B和E一样，对肾脏可能是破坏细胞通透性屏障，并与多磷酸盐类结合，破坏细胞膜，影响细胞功能。
(2)免疫反应： 某些毒物进入体内作为一种全抗原，可与机体产生的抗体结合成为抗原-抗体复合物，作用于肾小球基底膜而引起病变。另一些毒物则作为半抗原，先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基底膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下对肾小球基底膜发生免疫反应。小鼠吸入汽油后，肾小球基底膜上有IgG沉着。接触烃类化合物的工人，其肾小球毛细血管壁上有IgG和补体存在；有的在肺泡壁基底膜上同时发现荧光抗体，引起Goodpasture综合征。临床表现为咯血、气急、肺部片状阴影，尿中出现蛋白、红细胞、白细胞和管型。本综合征病程进展迅速，病人常因肾功能衰竭而死亡。
药物过敏反应引起肾脏损害是多种多样的。能引起血管炎的有砷、汞、铋和金制剂以及碘化物、青霉素、丙基硫氧嘧啶、克尿塞、磺胺等。引起肾小球肾炎的有苯肼、保泰松、磺胺、右旋糖酐。引起急性间质性肾炎的有汞利尿剂、甲氧苯青霉素、青霉素、呋喃呾啶、非那西汀、多粘菌素B、磺胺、苯妥英钠、保泰松等。引起慢性间质性肾炎的主要有解热镇痛药和磺胺类药物。非那西汀引起的慢性间质性肾炎与剂量有关。肾脏间质有浆细胞浸润和嗜酸性细胞增多，尚有肾盂乳头坏死。长期服用青霉胺可出现蛋白尿或典型的肾病综合征，其病理改变为肾小球基底膜增厚，IgG、IgM和补体沉着，可能是Arthus型的免疫反应性肾小球肾炎。
(3) 肾小管腔阻塞： 砷化氢经吸入后可直接地或释出元素砷以氧化红细胞膜上还原型谷胱甘肽(GSH)，影响红细胞膜的钠-钾泵的正常功能而引起溶血。体外实验证明，当GSH损失到正常量的40%以下时，红细胞膜即不能维持其完整性。红细胞破坏后释放出来的砷-血红蛋白复合物在肾小管内形成栓子堵塞肾小管，使肾小管变性和坏死。同时肾小管还受到砷化氢的直接毒作用和溶血性贫血所致缺氧的影响，因而加重了病变。乙二醇进入体内后，3～10%迅速转变为草酸钙，可堵塞肾小管，堵塞的上段明显扩大，并有间质水肿和炎症细胞浸润。四氯化碳、氯化汞、铋和铀化合物等引起急性肾小管坏死时，脱落的上皮细胞可以堵塞肾小管管腔，加重肾小管病变，严重时影响整个肾单位。
引起肾小管阻塞的药物主要是磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它们溶解度很低，排泄时容易在肾小管中析出结晶，尤其在pH低、脱水和肾功能减退时更易发生。急性间质性肾炎时由于肾脏间质严重水肿，压迫肾小管，使肾小管闭塞。右旋糖酐较为粘稠，在机体脱水状况下，肾小管内可形成右旋糖酐管型而堵塞肾小管；右旋糖酐还可使肾小管上皮细胞肿胀，细胞内有泡沫样物质存在，影响肾小管排泄通道。逆行碘油肾盂造影可因显影剂刺激或阻塞肾盂乳头管而使乳头坏死。
(4) 血液动力学改变： 血液动力学的改变对肾脏功能和病理改变有密切关系。急性四氯化碳中毒可使肾血管收缩，包括入球动脉收缩，引起肾脏缺血、缺氧、间质水肿；后者又使肾脏内压力增加，进而更影响肾血流的灌注，降低肾小球滤过率。由于出球动脉的收缩，影响了肾小管的营养。如此恶性循环，使肾脏严重缺血，结果造成肾小管变性和坏死。给狗注射半胱氨酸镉，30～60分钟后可见肾血流量重新分布，并能增加钠的再吸收量，提示肾脏局部血流量的改变与钠排泄有关。一般认为镉对机体的原发损害是对血管的影响，使组织缺血而引起继发病变。
毒物引起肾脏损害的临床表现可分三种类型：
(1) 急性肾功能衰竭： 毒物引起急性肾功能衰竭前，常先有各毒物引起的特异症状，如氯化汞引起腐蚀性胃肠炎和休克； 四氯化碳引起中枢神经系统抑制和肝脏损害；砷化氢引起急性溶血； 乙二醇先使神经系统抑制，继而心、肺功能紊乱；酚类引起生命中枢抑制和心、肝病变；青霉素、甲氧苯青霉素可致过敏性休克或皮疹；对氨水杨酸钠可引起发热和皮疹。一般在中毒症状出现数小时至24～48小时后，最多不超过1周，出现急性肾功能衰竭（有些药物时间可稍长）。临床表现先是两肾区胀痛、少尿、蛋白尿、血尿、管型尿、低比重尿，继则发生无尿和急性肾功能衰竭，出现恶心、呕吐、全身浮肿、血压增高、心力衰竭、反应迟钝、昏迷和抽搐，以及高血钾、高血镁、低血钠、代谢性酸中毒、氮质血症、钙及磷代谢紊乱、骨髓造血功能抑制、凝血功能障碍等。
(2) 慢性肾炎： 起病往往比较隐慝，主要表现为蛋白尿或伴有少量红细胞、白细胞和管型。慢性镉中毒引起特殊蛋白尿。电泳时尿蛋白向α和β球蛋白的位置移动，含多糖类和粘蛋白较多。铅、铋、铀、砷等重金属损害近曲小管，可出现Fanconi综合征。后期引起肾萎缩和慢性肾功能衰竭。非那西汀、保泰松、磺胺和青霉素等药物尚可引起急、慢性间质性肾炎。
(3) 肾病综合征： 汞、铋、铀等引起肾病综合征的临床表现与其他病因引起的肾病综合征的症状相似，主要有大量蛋白尿、低蛋白血症、高血胆固醇症和全身浮肿。近年来报告烃类化合物可引起Goodpasture综合征，表现为肺泡出血性炎症和肾小球肾炎，有的病人病程进展较快，引起尿毒症。

常见化学物引起的肾脏和肾外临床表现

毒物名称	肾脏表现	肾外表现
汞蒸气	慢性肾炎，肾病综 合征	口腔炎，精神异常、肌肉震 颤等
无机汞	急性肾功能衰竭	腐蚀性胃肠炎、休克
有机汞	慢性肾炎	神经衰弱、肌肉震颤、共济 失调、瘫痪、视野缩小
铅	慢性肾炎、间质性 肾炎、肾萎缩	神经衰弱、周围神经炎、贫 血、铅绞痛
镉	慢性肾炎(特殊蛋 白尿)	间质性肺炎、牙周黄褐色环、 骨痛、贫血
铋	急性肾功能衰竭、慢 性肾炎、肾病综合征	口腔炎、腹泻、周围神经炎、 阻塞性黄疸
铀	急性肾功能衰竭、慢 性肾炎、肾病综合征	畏寒、寒战、恶心、呕吐、全 身不适、肝功能损害
砷	慢性肾炎、急性肾 功能衰竭	胃肠炎、中枢、脊髓和周围神 经炎、肝损害、皮疹
砷化氢	急性肾功能衰竭	急性溶血
四氯化碳	急性肾功能衰竭	中枢神经抑制、球后神经炎、 肝损害
乙二醇	急性肾功能衰竭	口腔炎、胃肠炎、呼气有醇味、 中枢神经抑制、心肺功能衰竭
酚类	急性肾功能衰竭	生命中枢抑制、呼出气特殊 臭味
铊	慢性肾炎、急性 肾功能衰竭	神经衰弱、出血性胃肠炎、 周围神经炎、心动过速、脱发
铍	肾肉芽肿	肺肉芽肿

毒物引起的肾脏损害常为全身性中毒的一个方面。因此有必要了解毒物对其他脏器的损害，以便对毒物的危害作出全面评价。常见化学物引起的肾脏和肾外临床表现见表。
化学物所致肾损害的处理要点是：
❶血透析或腹膜透析的应用： 血透析和腹膜透析可代替部分肾脏功能。常用于大量毒物进入体内，特别是对肾脏毒性较大的毒物中毒时。凡可以被透析出的毒物，估计它将对肾脏和其他脏器产生严重损害或已发生少尿和急性肾功能衰竭者，应及早作血透析或腹膜透析。透析疗法不但能尽快清除毒物，还能纠正水和电解质紊乱、水肿、心力衰竭、高血钾、酸中毒、氮质血症等。
❷重金属络合剂的应用： 常用的金属络合剂如依地酸二钠钙(CaNa2 EDTA)、二巯基丙醇、青霉胺等对肾脏均有一定毒性。故在重金属毒物已引起肾脏损害时，这些络合剂应禁用。急性肾功能衰竭已进行血透析或腹膜透析者，重金属络合剂宜及早足量与透析疗法同时应用，可使毒物尽快排出体外而减轻症状，降低死亡率。
❸免疫抑制剂的应用： 毒物引起的肾病综合征和急、慢性间质性肾炎用强的松治疗有效。有肾功能衰竭者宜慎用或忌用。